三阴性乳腺癌（TNBC）较其它类型乳腺癌有着高复发、预后差的特点，严重危害女性健康。三阴性乳腺癌的治疗主要从化疗中获益，化疗耐药事件的频发和缺乏可用的小分子靶向药物是三阴性乳腺癌临床治疗面临的主要挑战。

据报道，JAK2/STAT3信号通路作为抗癌药物开发的经典药靶，在三阴性乳腺癌中过度激活且促进癌细胞的增殖和转移，去泛素化酶USP21介导了JAK2相关的泛素元件的活性，且USP21在TNBC中高表达并促进TNBC紫杉醇耐药。由此，我们提出通过小分子化合物靶向USP21/JAK2/STAT3轴的新机制作为治疗TNBC的新策略（图1）。

图1调控USP21/JAK2/STAT3信号通路治疗TNBC

课题组前期研究工作中发现了NP16（图2A），其对JAK2/STAT3信号传导具有显著的调控效果，对TNBC细胞系HCC-1806的增殖表现出一定的抑制潜力，为我们开发靶向USP21/JAK2/STAT3轴的抗TNBC先导药物提供了良好的起始化合物。基于此，我们设计并合成了54个新颖的邻氨基苯甲酰胺类衍生物，并通过SAR研究确定了活性最优的氟代衍生物13c。相较于化合物NP16，化合物13c对TNBC细胞的抗增殖活性分别提升了523和10倍。作用机制研究表明，13c通过抑制USP21蛋白表达，减弱JAK2的去泛素化过程，使其被泛素蛋白酶系统识别和降解，从而进一步通过JAK2/STAT3轴促进TNBC细胞凋亡相关的死亡。体内研究表明，13c表现出合理的药代动力学特性，并在HCC-1806异种移植模型中产生显著的肿瘤生长抑制（TGI = 67.65%），安全耐受性可接受。此外，13c与PTX联合使用对紫杉醇耐药的TNBC表现出显著的协同作用。总体而言，13c可以作为USP21/JAK2/STAT3靶向的抗TNBC先导分子，具有进一步研究的价值。（doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.116500）

图2抗三阴性乳腺癌先导13c的发现及体内外药理学活性

药物设计与研发实验室课题组简介:

南华大学王震教授课题组主要研究方向为“天然产物导向的合成化学、药物化学和化学生物学”，即以厚植独特理论基础的中医药作为原创性新化学实体发现的丰富资源和科学依据，紧扣“新药先导化合物的开发和优化”，围绕神经退行性疾病、肿瘤、病原微生物感染等重大疾病进行新药创制研究。课题组自2015年成立以来，承担了国家海外高层次人才引进计划青年项目、国家自然科学基金、中国博士后科学基金、湖南省自然科学基金等多项科研项目，已在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., J. Med. Chem.,Eur. J. Med. Chem.等国际一流期刊上发表了科研论文115篇；申请专利27项（授权13项，转让1项）。实验室已有二十名毕业生前往北京大学、东京大学、美国布朗大学和Sharpless研究所等著名院校机构深造。